OOS (Out-of-Specification) FAQ

Általános leírás

1. Miért kell kivizsgálást végezni OOS eredmény esetén?
2. Mi a célja az OOS kivizsgálásnak?
3. Ki végezhet OOS kivizsgálást?
4. A cGMP szabályozás, mely fejezetei foglalkoznak a laboratóriumi műveletekkel?
5. A cGMP melyik része írja le, hogy a specifikációnak, vagy egyéb minőségellenőrzési kritériumoknak nem megfelelő terméket vissza kell utasítani?
6. Hogyan kezelhetőek az OOT (Out-Of-Trend) eredmények?
7. Elhagyható-e az OOS eredmény kivizsgálása akkor, ha a sarzsot visszautasították/letiltották?
8. Miért van szükség az OOS kivizsgálására, abban az esetben is ha a sarzsot visszautasították az OOS eredmények alapján?
9. A cGMP szabályozás mely része követeli meg az OOS kivizsgálás írásbeli dokumentálását, beleértve a következtetéseket és a további teendőket is?
10. Mik az alapos OOS kivizsgálás alapkövei?
11. Mi az analitikus teendője mielőtt kidobja a tesztoldatot?
12. Mikor kell elvégezni a hiba (OOS) teljeskörű kivizsgálását?
13. Ki a felelős az OOS kivizsgálás megkezdéséért?
14. Ki felelős elsősorban a laboratóriumi teszt eredmények pontosságáért?
15. Mire kell elsősorban figyelnie az analitikusnak az OOS kivizsgálás alatt? Mit kell tennie az analitikusnak a teszt folyamán?
16. A cGMP melyik szakasza mondja ki, hogy az analitikusnak gondoskodnia kell arról, hogy csak azok a műszerek legyenek használva, amelyek megfelelnek az elfogadott standardoknak?
17. A cGMP melyik szakasza rendelkezik arról, hogy az analitikusnak gondoskodnia kell arról, hogy csak helyesen kalibrált műszer legyen használva?
18. Mennyi a szokásos inkubációs idő a LAL endotoxin kinetikus meghatározásánál?
19. Milyen rendszer alkalmassági követelményeket lehet figyelembe venni?
20. Miért okozhat az OD-limit számítási módszer OOS eredményt?
21. Melyik LAL-endotoxin kinetikus görbe esetében okozza a legnagyobb hibát a jeleltolódás?
22. Mi a teendő akkor, ha váratlan eredményt kapunk és az eredményre nyilvánvaló magyarázat sincs?
23. Tudnának említeni néhány nyilvánvaló hibát, ami a teszt eredményét érvénytelenítheti?
24. Mi a teendő nyilvánvaló hiba esetén?
25. Folytatni kell-e azt a tesztet amely során nyilvánvaló hiba történt?
26. Mik a supervisor kötelezettségei OOS eredmény esetén?
27. Mit vessünk újratesztelés alá, a közvetlen kiértékelés eredménye alapján?
28. Milyen lépésekből állhat a supervisor-i kivizsgálás?
29. Milyen átmeneti működés zavarok léphetnek fel a HPLC mérés során és hogyan lehet megoldani a problémákat?
30. Milyen átmeneti működési zavarok léphetnek fel a LAL-endotoxin mérés során használt műszerekben és hogyan oldhatók meg ezek a problémák?
31. Mennyire gyakoriak a laboratóriumi hibák?
32. Mit lehet tenni az OOS eredménnyel, ha alapos bizonyítékunk van arra, hogy laboratoriumi hiba történt?
33. Mit kell tennem az OOS eredménnyel, ha a laboratóriumi hiba tisztázatlan marad?/nem egyértelmű?
34. Hogyan választhatom meg a módszert, amivel az OOS eredmény kivizsgálható?
35. Mi okozhatta az OOS ereményt abban az esetben, ha változó teszteredményt kaptunk, és a laboratóriumi hiba tisztázatlan marad?
36. Ki vezetheti a kivizsgálást és milyen részlegek vonhatók be a vizsgálatba?
37. Mi a gyakorlat az OOS kivizsgálás laboratóriumot érintő szakaszában?
38. Milyen körülmények indokolhatják az újratesztelést?
39. Ki végezheti el az újratesztelést?
40. A cGMP melyik része követeli meg a specifikációk, standardok, mintavételi tervek, teszt leírások, laboratóriumi ellenőrzés mechnizmusának szabályozását?
41. Hányszor ismételhető az újratesztelés?
42. Mi történik akkor, ha eredmény az előre meghatározott számú újratesztelés után sem kielégítő?
43. Ha két eredményem van, az egyik az eredeti OOS eredmény a másik a újratesztelés eredménye, akkor melyiket kell csatolnom a batch-hez?
44. Hogyan kell dokumentálnom az eredményeket az újratesztelés után?
45. Miben különbözik az ismételt mintavételezés és az újratesztelés?
46. Mikor végezhető el a batch ismételt mintavételezése?
47. Az ismételt mintavételezéshez használhatok új mintavételezési módszert?

1. Miért kell kivizsgálást végezni OOS eredmény esetén?
   Az FDA előírása megköveteli az OOS eredmények kivizsgálását.
2. Mi a célja az OOS kivizsgálásnak?
   A vizsgálat célja, minden esetben az OOS eredmény okának felderítése.
3. Ki végezhet OOS kivizsgálást?
   A gyógyszergyárak és azok a laboratóriumok, akikkel minőségbiztosítási szerződés kötöttek.
4. A cGMP szabályozás mely fejezetei foglalkoznak a laboratóriumi műveletekkel?
   Part 211, subparts I (Laboratory Controls) and J (Records and Reports)
5. A cGMP melyik része írja le, hogy a specifikációnak, vagy egyéb minőségellenőrzési kritériumoknak nem megfelelő terméket vissza kell utasítani?
   Section 211.165(f).
6. Hogyan kezelhetőek az OOT (Out-of-Trend) eredmények?
   Az Out-of-Trend (OOT) eredmények az OOS kivizsgálással azonos módon kezelhetők.
7. Elhagyható-e az OOS eredmény kivizsgálása akkor, ha a sarzsot visszautasították/letiltották?
   Nem, a sarzs visszautasítása nem mentesít a kivizsgálási kötelezettség alól!
8. Miért van szükség az OOS kivizsgálására, abban az esetben is ha a sarzsot visszautasították az OOS eredmények alapján?
   Minden esetben ki kell vizsgálni, hogy a kapott eredmény összefüggésben áll-e ugyanazon termék más sarzsaival vagy más termékekkel.
9. A cGMP szabályozás mely része követeli meg az OOS kivizsgálás írásbeli dokumentálását, beleértve a következtetéseket és a további teendőket is?
   (211.192)
10. Mik az alapos OOS kivizsgálás alapkövei?
    Az alapos OOS kivizsgálás minden esetben: átfogó, megfelelő időben történik, elfogulatlan, világosan dokumentált és tudományosan megvédhető.
11. Mi az analitikus teendője mielőtt kidobja a tesztoldatot?
    A tesztoldat megsemmisítése előtt fel kell mérni/ellenőrizni kell a laboratóriumi adatok pontosságát. Íly módon a feltételezett laboratóriumi hibák vagy a készülék hibás működése esetén a vizsgálat az eredeti mintából újra elvégezhető.
12. Mikor kell elvégezni a hiba (OOS) teljeskörű kivizsgálását?
    Ha a laboratóriumi adatok előzetes vizsgálata azt mutatja, hogy a hiba forrása nem az analitikai eljárásból fakad, akkor meg kell kezdeni a hiba teljeskörű kivizsgálást.
13. Ki a felelős az OOS kivizsgálás megkezdéséért?
    Az analitikus
14. Ki felelős elsősorban a laboratóriumi teszt eredmények pontosságáért?
    Az analitikus.
15. Mire kell elsősorban figyelnie az analitikusnak az OOS kivizsgálás alatt? Mit kell tennie az analitikusnak a teszt folyamán?
    Az analitikusnak tudatában kell lennie melyek azok a potenciális hibák, amelyek a teszt elvégzése közben megtörténhetnek és vigyáznia kell azokra, amelyek OOS eredményhez vezetnek. Ki kell zárnia minden olyan lehetséges tényezőt, amely zavarhatja a teszt eredményét és keresnie kell a problémát, ami az OOS eredményhez vezetett.
16. A cGMP melyik szakasza mondja ki, hogy az analitikusnak gondoskodnia kell arról, hogy csak azok a műszerek legyenek használva, amelyek megfelelnek az elfogadott standardoknak?
    211.160(b)(4)
17. A cGMP melyik szakasza rendelkezik arról, hogy az analitikusnak gondoskodnia kell arról, hogy csak helyesen kalibrált műszer legyen használva?
    211.160(b)(4)
18. Mennyi a szokásos inkubációs idő a LAL endotoxin kinetikus meghatározásánál?
    1 óra, vagy több.
19. Milyen rendszer alkalmassági követelményeket lehet figyelembe venni?
    Eltolódás, zaj, hőmérséklet és az abszorbancia varianciája.
20. Miért okozhat az OD-limit számítási módszer OOS eredményt?
    Nem különböztethető meg teljes bizonyossággal a jeleltolódás és a LAL-endotoxin reakcióból származó hasznos jel.
21. Melyik LAL-endotoxin kinetikus görbe esetében okozza a legnagyobb hibát a jeleltolódás?
    A turbidimetriás meghatározás során, alacsony endotoxin koncentráció esetében.
22. Mi a teendő akkor, ha váratlan eredményt kapunk és az eredményre nyilvánvaló magyarázat sincs?
    A teszt során használt anyagokat meg kell őrízni és az analitikusnak értesítenie kell a felettesét. A váratlan eredmény okának kivizsgálását azonnal meg kell kezdeni.
23. Tudnának említeni néhány nyilvánvaló hibát, ami a teszt eredményét érvénytelenítheti?
    A minta kiömlése, pipettázási hiba, buborékképződés a mikrolemezben, szennyezett laboratoriumi eszközök stb..
24. Mi a teendő nyilvánvaló hiba esetén?
    Az analitikusnak haladéktalanul dokumentálnia kell a történteket.
25. Folytatni kell-e azt a tesztet amely során nyilvánvaló hiba történt?
    Nem, az analitikus nem folytathatja azt a tesztet amelyről tudja, hogy a nyilvánvaló hiba miatt érvénytelen lesz.
26. Mik a supervisor kötelezettségei OOS eredmény esetén?
    A supervisor értékelésének minden esetben objektívnek kell lennie és ez az értékelés nem alapulhat előzetes kialakított feltételezéseken arról, hogy mi okozhatta az OOS eredményt. Az adatokat azonnal ki kell értékelni és meghatározni az OOS eredmény kiváltó okát (laboratóriumi hiba vagy gyártási hiba).
27. Mit vessünk újratesztelés alá, a közvetlen kiértékelés eredménye alapján?
    Az eredeti tesztelés során felhasznált oldatokat, üvegedényeket, labor eszközöket. Az újratesztelés eredménye kizárhatja vagy megerősítheti a laboratoriumi hiba előfordulásának lehetőségét.
28. Milyen lépésekből állhat a supervisor-i kivizsgálás?
    
    1. az analitikus oktatási eredményeinek átvizsgálása (volt-e jogosultsága a teszt elvégzésére)
    2. a tesztelési eljárás és a vonatkozó SOP-ok megfelelőségének megállapítása
    3. a tesztelési eljárás lépéseinek megbeszélése az analitikussal (az analitikus tudása és technikai készsége megfelelő-e a teszt elvégzéséhez)
    4. a teszt során nyert nyers adatok megvizsgálása (pl. kromatogramok, spektrumok stb.), továbbá a rendhagyó vagy gyanús információk kiszűrése
    5. a műszerek alkalmasságának megvizsgálása (PQ)
    6. annak megállapítása, hogy a megfelelő referencia standardok, oldószerek és az egyéb oldatok voltak-e felhasználva és azok megfelelnek-e velük szemben támasztott követelményeknek.
    7. ellenőrizni, hogy a módszer teljesítmény paraméterei teljesítik-e a validálás adatai alapján elvárható értékeket
    8. a kivizsgálás részletes dokumentálása és a bizonyítékok megörzése.
29. Milyen átmeneti működés zavarok léphetnek fel a HPLC mérés során és hogyan lehet megoldani a problémákat?
    Az auto-injektor buborékot injektál/buborék kerül a működés során , következésképpen az újrainjektálás egyértelmű bizonyítékot ad arra, hogy a probléma a műszernek tulajdonítható, semmint a mintának, vagy a minta előkészítésének.
30. Milyen átmeneti működési zavarok léphetnek fel a LAL-endotoxin mérés során használt műszerekben és hogyan oldhatók meg ezek a problémák?
    A fotometrikus mérőműszer hibája számtalan alapvetően eltérő jel előállítását idézheti elő. (A fotométerből származó hibák oka lehet: feszültségingadozás, hirtelen fellépő lámpa hiba, detektor hiba, nagyfrekvenciás zaj, áramkimaradás.) Ezek a jelek torzíthatják a kapott OD értéket, aminek hibás reakcióidő és hibásan kiszámított endotoxin koncentráció az eredménye; a kilógó pontok eltávolítása a megfelelő szoftver alkalmazásával bizonyíthatja a mérés hibáját, egyben kizárhatja a minta és a mintaelőkészítés más irányú problémáit is.
31. Mennyire gyakoriak a laboratóriumi hibák?
    A laboratóriumi hibák aránylag ritkák. A gyakran előforduló laboratóriumi hibák a következőkből fakadhatnak:
    (1) az analitikus oktatása nem megfelelő,
    (2) a műszerek rosszul vannak karbantartva,
    (3) a műszerek rosszul vannak kalibrálva,
    (4) gondatlan munka.
32. Mit lehet tenni az OOS eredménnyel, ha alapos bizonyítékunk van arra, hogy laboratoriumi hiba történt?
    Ebben az esetben az OOS eredmény érvényteleníthető, de ez nem jelenti az eredmény megsemmisítést, törlését.
33. Mit kell tennem az OOS eredménnyel, ha a laboratóriumi hiba tisztázatlan marad?/nem egyértelmű?
    A hiba kivizsgálása során meg kell határozni ( be kell azonosítani a hiba okát), hogy mi okozta a váratlan eredményt.
34. Hogyan választhatom meg a módszert, amivel az OOS eredmény kivizsgálható?
    Minden esetben az előre meghatározott eljárást kell követni.
35. Mi okozhatta az OOS ereményt abban az esetben, ha változó teszteredményt kaptunk, és a laboratóriumi hiba tisztázatlan marad?
    Az OOS származhat a gyártási, vagy a mintavételi folyamatból.
36. Ki vezetheti a kivizsgálást és milyen részlegek vonhatók be a vizsgálatba?
    A vizsgálatot a minőségellenőrzés (QC) vezeti, bármely részleg bevonásával aki a vizsgálatban érintett.
37. Mi a gyakorlat az OOS kivizsgálás laboratóriumot érintő szakaszában?
    (1) az eredeti minta újratesztelése
    (2) a sarzs újramintázásából származó új minta tesztelése
    (3) a teszt eredmények újraellenőrzése?
    
38. Milyen körülmények indokolhatják az újratesztelést?
    Újratesztelés végezhető pl: a mérőműszer meghibásodása vagy helytelen mintakezelés esetén (pl. hígítási hiba).
39. Ki végezheti el az újratesztelést?
    Az újratesztelést egy kompetens analitikus végezheti, de ez az analitikus nem lehet azonos azzal, aki az eredeti tesztet végezte.
40. A cGMP melyik része követeli meg a specifikációk, standardok, mintavételi tervek, teszt leírások, laboratóriumi ellenőrzés mechnizmusának szabályozását?
    Section 211.160 USP 23, Generale Notes and Requirements 9. oldal leírja: a teszteket előre meghatározott irányvonalak és mintavételi stratégia alapján kell elvégezni
41. Hányszor ismételhető az újratesztelés?
    A mintán végezhető újratesztelések száma a vállalat által előzetesen megírt SOP-ben van rögzítve.
42. Mi történik akkor, ha eredmény az előre meghatározott számú újratesztelés után sem kielégítő?
    Ettől a pillanattól kezdve a sarzs gyanús, ezért le kell tiltani/ vissza kell utasítani vagy fel kell függeszteni a további vizsgálatokig (§211.165(f)).
43. Ha két eredményem van, az egyik az eredeti OOS eredmény a másik a újratesztelés eredménye, akkor melyiket kell csatolnom a batch-hez?
    Abban az esetben, ha a laboratoriumi hiba egyértelműen bizonyított, akkor az újratesztelés eredményével helyettesíthető az eredeti OOS eredmény. Ha nem állapítható meg egyértelműen laboratoriumi vagy statisztikai hiba, akkor mindkét eredményt csatolni kell és a batch kibocsátása során a döntésnél mindkét eredményt figyelembe kell venni.
44. Hogyan kell dokumentálnom az eredményeket az újratesztelés után?
    Az eredeti OOS teszt eredményét minden esetben meg kell őrízni és magyarázatot kell hozzá fűzni. A dokumentumot alá kell írnia minden személynek, aki a kivizsgálásban részt vett és dátummal kell ellátni azt. A dokumentumnak tartalmaznia kell továbbá a hiba részletes leírását és a felelős vezető magyarázatát is.
45. Miben különbözik az ismételt mintavételezés és az újratesztelés?
    Az újratesztelés az eredeti mintán ismételten elvégzett analízis. Az ismételt mintavételezés a sarzsból vett új mintán végzett analízis. (Megjegyzés: a tesztelést az előre meghatározott módon az előre meghatározott mintavételezési stratégia alapján kell elvégezni. (§211.165(c))
46. Mikor végezhető el a batch ismételt mintavételezése?
    Akkor végezhető ismétel mintavételezés, ha a vizsgálat kimutatja, hogy az eredeti minta nem reprezentatív a batch-re nézve.
47. Az ismételt mintavételezéshez használhatok új mintavételezési módszert?
    Nem, az ismételt mintavételezés csak ugyanazon minősített, validált módszer használatával történhet, mint az eredeti minta esetén. (Megjegyzés: ha a vizsgálat kimutatja, hogy a mintavételezési módszer hibás, akkor ki kell fejleszteni egy új mintavételezési módszert, amelyet minősíteni és dokumentálni is kell (§§211.160 and 165(c)).